Embedded Files
متاستاز سرطان، یا گسترش سلولهای سرطانی از تومور اولیه به نقاط دوردست بدن، یکی از عوامل اصلی مرگومیرهای مرتبط با سرطان است. بخش مهمی از این فرایند توسط دو گذار سلولی اساسی تنظیم میشود:
گذار اپیتلیال-مزانشیمی (EMT: epithelial-mesenchymal transition) و گذار مزانشیمی-اپیتلیال (MET: mesenchymal-epithelial transition ).
EMT و MET به سلولهای سرطانی امکان میدهند تا تهاجمیتر و سازگارتر شوند و بتوانند به ارگانهای دوردست حرکت کرده و در آنجا تکثیر کنند. شناسایی این گذارها به توسعه درمانهایی که به محدود کردن گسترش متاستاتیک هدف دارند، کمک میکند.
گذار اپیتلیال-مزانشیمی:
یک فرایند بیولوژیکی است که در آن سلولهای اپیتلیال که معمولاً سازمانیافته، قطبی و بههم چسبیده هستند، این ویژگیها را از دست میدهند و یک فنوتیپ مزانشیمی به دست میآورند. این تغییر به سلولها امکان میدهد که جدا شوند، تحرک پیدا کنند و مهاجرت کنند.
ویژگیهای زیر EMT را توصیف میکنند:
از دست دادن قطبیت و چسبندگی سلولی: سلولهای اپیتلیال بهطور طبیعی دارای قطبیت هستند (زاویه دار) و از طریق اتصالهای سلولی مانند ای-کادهرین، تماسهای چسبنده قوی ایجاد میکنند. در طول EMT، سلولها ای-کادهرین یا اتصال های منجر به چسبندگی را کاهش میدهند و با کاهش چسبندگی، امکان جدا شدن سلولها فراهم میشود.
کسب ویژگیهای مزانشیمی: سلولها نشانگرهای مزانشیمی مانند ان-کادهرین و ویمنتین را به دست میآورند که با مورفولوژی کشیدهتر و دوکیشکل و ظرفیت بیشتر برای حرکت همراه است.
افزایش ویژگیهای مهاجرتی و تهاجمی: این سلولهای مزانشیمی قادر به تخریب اجزای ماتریکس خارج سلولی و حمله به بافتهای اطراف هستند. این تحرک به سلولهای سرطانی اجازه میدهد وارد جریان خون شوند و در نهایت به متاستاز کمک کنند.
مکانیسمهای محرک EMT:
عوامل رونویسی (Transcriptional Factors: TFs): عوامل رونویسی کلیدی مانند Snail، Slug، Twist، و Zeb1/Zeb2 در EMT افزایش مییابند. این عوامل، نشانگرهای اپیتلیالی مانند E-کادهرین را سرکوب کرده و نشانگرهای مزانشیمی را فعال میکنند.
مسیرهای سیگنالدهی: فاکتورهای رشد و مسیرهای سیگنالدهی (مانند TGF-β، Wnt/β-catenin، و Notch) نقش مهمی در شروع EMT دارند. در میکرو محیط تومور، به ویژه سیگنالدهی TGF-β، EMT را تقویت کرده و همچنین میتواند محیطی سرکوبکننده ایمنی ایجاد کند.
تغییرات اپیژنتیکی: تغییرات هیستونی و میکرو RNAها (خانواده miR-200) با سرکوب ژنهای مرتبط با ویژگیهای اپیتلیالی و تثبیت حالت مزانشیمی به EMT کمک میکنند.
گذار مزانشیمی-اپیتلیال:
MET بهطور اساسی فرایندی معکوس EMT است که در آن سلولهای دارای فنوتیپ مزانشیمی به فنوتیپ اپیتلیالی بازمیگردند. در سرطان، فرض بر این است که MET در کلونیزاسیون نقاط متاستاز نقش دارد. پس از رسیدن سلولهای توموری در حال گردش به محل جدید، MET به آنها امکان میدهد با بازیابی ویژگیهای اپیتلیالی مانند چسبندگی و قطبیت سلولی، کلونیهای سازمانیافته و تکثیری تشکیل دهند. این گذار برای تشکیل تومورهای ثانویه ضروری است و به رشد ضایعات متاستاتیک کمک میکند.
مکانیسمهای محرک MET:
سرکوب عوامل رونویسی EMT: کاهش تنظیم عوامل رونویسی القاکننده EMT (مانند Snail و Slug) و بازگردانی نشانگرهای اپیتلیالی (مانند E-کادهرین) گامهای کلیدی در MET هستند.
سیگنالهای خارجی: عوامل حاضر در میکرو محیط پیرامون محل متاستاز، از جمله عواملی که توسط سلولهای استرومایی و ایمنی ترشح میشوند، اغلب از MET حمایت کرده و کلونیزاسیون را تقویت میکنند. بهعنوان مثال، میکرو محیط استخوان سیگنالهایی فراهم میکند که میتواند MET را در سلولهای سرطان پروستات القا کند و منجر به متاستاز استخوانی در بیماران سرطان پروستات شود.
EMT، MET و سلولهای بنیادی سرطانی
EMT و MET همچنین با پلاستیسیته سلولهای بنیادی سرطانی (cancer stem cells: CSCs) ارتباط نزدیکی دارند. EMT میتواند حالت شبهبنیادی در سلولهای سرطانی ایجاد کند و ویژگیهایی مانند خودنوسازی و مقاومت در برابر درمانها را به آنها ببخشد. این پلاستیسیته به سلولهای سرطانی امکان میدهد بین حالتهای فنوتیپی مختلف تغییر کنند و به فشارهای محیطی سازگار شوند. مهمتر از همه، این سازگاری یک مانع عمده در درمان سرطان است، زیرا به تومورها امکان میدهد در برابر شیمیدرمانی و پاسخهای ایمنی مقاومت کنند.
Page updated
Google Sites
Report abuse